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“減肥針”即將登陸中國!司美格魯肽為何成為GLP-1優等生?

2023-06-13 08:39:48 閱讀次數:273

“減肥針”即將登陸中國!司美格魯肽為何成為GLP-1優等生?

來源:藥智頭條 


近日,國家藥品監督管理局藥品審評中心顯示,諾和諾德的司美格魯肽減重適應癥正式獲得受理。今年諾和諾德憑借GLP-1藥物的優異表現,市值不斷創新高僅次于禮來和強生,司美格魯肽無疑是諾和諾德王冠上的明珠。


GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類激素,主要由腸道和腦干產生。當胰島素β細胞中的GLP-1R(GLP-1受體)激活時會刺激胰島素的分泌,抑制胰島素α細胞釋放胰高血糖素,并且延緩排空,通過中樞性的食欲控制減少食量從而達到降低血糖、減肥等作用。


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圖1 GLP-1的作用機理

圖片來源:諾和諾德2023一季報


司美格魯肽多劑型、多種規格獲批


司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動劑,也是全球第二款獲得肥胖和2型糖尿?。═2DM)雙適應癥的GLP-1R激動劑。


其分子結構與天然的GLP-1有94%的同源性,僅在3處修飾,第一處是34位上的Lys變成了Arg;第二處是在26處的Lys上增加了一個18碳的脂肪酸,這樣會增強分子和白蛋白結合的能力,通過阻礙司美格魯肽被酶降解以及延緩腎代謝,延長其在體內的半衰期,司美格魯肽的半衰期為165h,是利拉魯肽的十倍多;第三處是在8位上,Ala被換成α-Aib,通過妨礙DPP-4對GLP-1R激動劑的降解,延長半衰期。


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圖2司美格魯肽的分子結構

圖片來源:參考文獻3 


目前獲批的司美格魯肽共有兩種劑型分別是注射劑(Ozempic和Wegovy)和口服制劑(Rybelsus)。


2017年12月,美國FDA批準司美格魯肽注射液(Ozempic)上市,用于治療T2DM,2021年FDA批準了Wegovy用于體重管理,同年4月其糖尿病適應癥在國內獲批??诜┬蚏ybelsus在2019年獲得FDA批準用于治療T2DM。


2022年司美格魯肽降糖注射液(Ozempic)、司美格魯肽片(Rybelsus)、司美格魯肽減肥注射液(Wegovy)的銷售額分別為597.50億丹麥克朗(84.39億美元)、112.99億丹麥克朗(15.69億美元)和61.88億丹麥克朗(8.74億美元)。


GLP-1在糖尿病和減重兩大領域大有可為


國內上市的減肥藥僅有一款奧利司他,但是存在漏油等問題效果也一般。


雖然司美格魯肽目前國內獲批的適應癥為糖尿病,但被超適應癥用于減肥也很常見。據中信證券測算,中國GLP-1R激動劑類減重藥的市場規模預計在2030年達到383億元左右。雖然胰島素經歷了專項集采,價格大幅下降,仍然是大市場,根據弗若斯特沙利文預計中國的抗糖尿病市場將會在2025年增長到人民幣1161億元。


在T2DM治療領域,降糖藥物主要分為8類,二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、GLP-1R激動劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類和胰島素。從降糖效果上看,GLP-1R激動劑和胰島素的效果最優,均屬于非常高效的范圍,GLP-1R激動劑沒有胰島素類似的潛在致低血糖風險。在體重變化維度看,GLP-1R激動劑減重效果突出。另外GLP-1R激動劑在心血管和腎臟功能方面也有臨床獲益。


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圖3市場主流降糖藥物與GLP-1對比

圖片來源:諾和諾德2023一季報


司美格魯肽作為GLP-1產品中的優等生在降糖和減重兩項適應癥的臨床表現都非常優秀,多項頭對頭試驗驗證其領先地位,諾和諾德還在積極拓展司美格魯肽在非酒精性脂肪炎、阿爾茲海默癥等治療領域的應用。


多項頭對頭大型臨床成就

司美格魯肽為GLP-1產品中的優等生


根據諾和諾德公布的司美格魯肽注射液(Ozempic)在SUSTAIN大型臨床研究結果,司美格魯肽注射液治療T2DM相較于對照藥物(與西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰島素、度拉糖肽等)具有有效性。


度拉糖肽是目前最暢銷的降糖藥物之一,SUSTAIN 7研究中結果顯示1.0mg司美格魯肽治療40周后HbA1c降幅高達1.8%,顯著優于對照藥物(1.0mg度拉糖肽)。且在低劑量組中,司美格魯肽(0.5mg)降HbA1c療效也顯著優于對照藥物(0.75mg度拉糖肽),司美格魯肽治療40周后空腹血糖降幅高達2.8mmol/L,同樣顯著優于對照藥物。


在費用方面,根據美國糖尿病協會數據,GLP-1藥物按全國平均藥品采購成本口徑計算月使用費用在727-975美元不等,可使用聯邦/州醫保覆蓋GLP-1類藥物的費用,擁有商業保險的患者最低僅需支付25美元就可以獲得3個月處方量的Ozempic。


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圖4司美格魯肽SUSTAIN研究結果

圖片來源:諾和諾德2023一季度報


司美格魯肽注射液(Wegovy,2.4mg)在減重的STEP臨床研究中,參與治療的患者體重減輕了16.9%到18.2%;在與同樣是GLP-1的利拉魯肽頭對頭的STEP 8臨床研究中,Wegovy組患者減重17.1%,Saxenda減重效果只有6.6%。 


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圖5司美格魯肽STEP研究結果

圖片來源:諾和諾德2023一季度報 


今年一季度Ozempic實現營收196.4億丹麥克朗同比增長59%,Wegovy實現營收45.63億丹麥克朗,同比增長211%。在今年4月份諾和諾德上調了2023年全年營收和利潤預期,主要是司美格魯肽注射液產品需求旺盛且供應方面第二個制造商已準備就緒,預計2023年諾和諾德營收將增長24%~30%,利潤增長28%~34%。


司美格魯肽專利要到2031年才能到期,未來該產品將為諾和諾德提供持續的現金流。


Rybelsus是司美格魯肽的口服劑型,每日口服一次,2019年9月被FDA批準用于治療T2DM,成為全球首個口服GLP-1產品。


在全球大型臨床PIONEER項目中Rybelsus與安慰劑、恩格列凈、西格列汀和利拉魯肽進行了頭對頭的臨床研究,結果顯示在治療52周后,與上述藥物相比Rybelsus顯示HbA1c在統計學上顯著降低、體重減輕達4.3公斤。Rybelsus具有良好的安全性和耐受性,最常見的不良反應為輕度至中度惡心,隨著時間推移,癥狀逐漸減輕??诜久栏耵旊恼谶M行25、50mg兩個高劑量用于治療T2DM的3期臨床研究。


3月24日諾和諾德公布了PIONEER PLUS 3期試驗數據,結果顯示口服司美格魯肽25mg和50mg在 HbA1c和體重方面優于14mg口服司美格魯,具有統計學意義。在血糖控制方面,接受25mg和50mg司美格魯肽治療的患者HbA1c分別降低1.9和2.2個百分點,與14mg司美格魯肽相比降低1.5個百分點,在減重方面,25mg和50mg司美格魯肽治療的患者分別減重7kg和9.2kg,14mg組減重只有4.5kg。


隨后5月22日諾和諾德公布了口服司美格魯肽50mg片劑的減重3a期OASIS 1研究數據,司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%,安慰劑組只有1.8%。預計司美格魯肽50mg片劑將于今年在美國和歐盟申請上市。


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圖6口服司美格魯肽PIONEER研究結果

圖片來源:諾和諾德2023一季度報


禮來的替爾泊肽問世之后在降糖和減重領域都有優異的表現,使諾和諾德倍感壓力。


根據此前禮來公布的數據15mg替爾泊肽注射液72周減重20.9%,要優于2.4mg司美格魯肽注射液68周減重17%,為了進一步確立優勢今年禮來登記了替爾泊肽和司美格魯肽在減重上的頭對頭臨床試驗。OASIS 1的研究結果可以讓諾和諾德稍微松一口氣。但是現在市場需求尚未滿足,限制司美格魯肽放量的是產能。


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圖7口服司美格魯肽口服制劑Rybelsus在北美地區處方增長趨勢

圖片來源:興業證券


華東醫藥和信達領跑國內GLP-1研發


國內共有9款GLP-1R激動劑上市分別是艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽、貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽,其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽為國產GLP-1R激動劑,其余均為進口產品。


國內GLP-1類藥物研發主要集中在利拉魯肽及司美格魯肽類似藥,華東醫藥和信達生物處于領跑地位。


利拉魯肽在國內的專利已經過期。國內司美格魯肽的專利將于2026年到期,司美格魯肽的核心專利已經被國家知識產權局判定無效,諾和諾德已就上述判決向北京市知識產業法院上訴,假設維持原判國產司美格魯肽仿制藥有望在1-2年內實現迅速上市。


今年3月份,華東醫藥的利拉魯肽注射液獲批上市。除了利拉魯肽注射液,華東醫藥在GLP-1類藥物領域還擁有多個在研管線包括小分子口服GLP-1R激動劑、GLP-1R/GIPR雙靶激動劑、GLP-1R/GCGR/FGF21R多重激動劑等。


信達生物的IBI362是國內首個進入3期的雙靶點藥物(GLP-1/GCGR),該藥物是一種胃泌酸調節素類似物,具有激活GLP-1受體和胰高血糖素受體(GCGR)的雙重作用。該藥物是信達從禮來引進的調節糖代謝的新一代藥物,公司擁有大中華區的開發和商業化權益。IBI362的二期臨床已經完成,達到所有關鍵終點,目前均已進入臨床3期,IBI362有望成為第一款國產雙靶點GLP藥物。


司美格魯肽掀起的百億減肥市場爭奪戰已經打響,誰將拔得頭籌讓我們拭目以待!


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